管晓翔教授：探索HER2阳性晚期乳腺癌脑转移系统治疗，新型ADC药物为其注入新的希望
乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，也是第二常见发生中枢神经系统（CNS）转移的恶性肿瘤。一旦发生脑转移，后续病情将迅速进展，并且由于血脑屏障（BBB）的存在，全身用药不易到达颅内，治疗难度大，导致乳腺癌脑转移患者预后较差。在HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌中脑转移更为常见，约50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者发生脑转移[1]。随着抗HER2靶向药物的蓬勃发展，HER2阳性晚期乳腺癌的生存结局得以极大程度的改善。然而，在抗HER2治疗的过程中，随着治疗线数的推后和患者生存时间的延长，脑转移的发生率也越来越高。目前，乳腺癌脑转移的主要治疗手段为局部治疗，包括手术、全脑放疗和立体定向放疗。尽管局部治疗可以快速控制颅内转移症状，但多次或大范围的手术或放疗易引起相关并发症。一旦发生不可逆损伤，脑转移患者的生存时间及生活质量明显下降。在此情况下，如何通过药物治疗乳腺癌脑转移已经成为当下的热点话题。
近期，一项评估T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移和软脑膜转移的多中心、回顾性、病历审查研究ROSET-BM在线发表于《Nature》旗下乳腺癌期刊《NPJ Breast Cancer》（IF：7.519）。结果显示[2]，总人群的客观缓解率（ORR）为55.7%，中位无进展生存期（PFS）为16.1个月，12个月总生存（OS）率为74.9%。在51例具有影像学脑转移证据的患者中，颅内ORR和中位颅内PFS分别为62.7%和16.1个月。活动性脑转移、稳定性脑转移和软脑膜转移患者的中位PFS分别为13.4个月、14.6个月和未达到（NR），中位OS均为NR。该研究从真实世界角度进一步证实T-DXd在活动性或稳定性、有症状或无症状脑转移患者的卓越疗效，同时也为T-DXd用于软脑膜转移这一发病率极低人群的治疗提供强有力的支持，丰富了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移/软脑膜转移的循证证据。值此契机，医学界肿瘤频道特邀江苏省人民医院管晓翔教授就HER2阳性乳腺癌脑转移的系统治疗现状进行总结和分析，以启迪临床实践。
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是分别靶向HER2受体胞外结构域Ⅳ和Ⅱ的大分子单抗，基于III期CLEOPATRA研究，曲帕双靶联合化疗已经成为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗方案。该研究的回顾性探索分析显示，与单靶联合化疗相比，曲帕双靶联合治疗可延迟CNS作为疾病进展首发部位的中位时间（11.9个月 vs 15.0个月，p=0.0049）[3]。但是II期PATRICIA研究显示，帕妥珠单抗与高剂量曲妥珠单抗及化疗治疗CNS放疗后出现脑转移进展但维持颅外疾病稳定的患者，根据神经肿瘤脑转移疗效评估工作组（RANO-BM）评估，CNS ORR仅为11%，疗效并不显著[4]。
图1. 曲帕双靶联合治疗可延迟CNS作为疾病进展首发部位的中位时间
III期PHEREXA研究评估在曲妥珠单抗联合化疗的基础上进一步加入帕妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，其中共53例脑转移患者入组。根据RECIST V1.0评估标准，PHEREXA研究未达到其主要终点PFS，同时由于研究的分层统计设计，无法说明OS延长8个月（28.1个月 vs. 36.1个月）的统计学显著性，但脑转移亚组的PFS和OS有获益趋势[5]。这些研究表明，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为大分子单克隆抗体，通过BBB的能力有限，二者联合使用时表现出一定颅内疗效，但并不理想。
小分子TKI：分子量较小，具备穿透BBB的优势酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的相对分子量较小，能有效地穿透BBB，是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的有效药物。目前，HER2阳性晚期乳腺癌中常见TKIs包括拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼和吡咯替尼。拉帕替尼可逆地抑制HER1和HER2，通过降低磷酸化、阻断下游信号通路和降低癌细胞的细胞周期蛋白Ｄ水平发挥作用。拉帕替尼单药治疗的CNS控制率有限，但与化疗联合时CNS ORR可达到65.9%[6-8]。
EGF105084研究评估了拉帕替尼单药治疗在既往接受过曲妥珠单抗和放疗的进展性脑转移患者中的疗效，按照RECIST评估标准，拉帕替尼单药治疗的CNS ORR约仅为6%；在该研究的拓展期，拉帕替尼单药治疗颅内或颅外进展的患者可以接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗，在50例可评价患者中，CNS ORR为20%[6]。
EGF107671研究则纳入了既往接受过曲妥珠单抗和放疗的HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者，13例经拉帕替尼联合卡培他滨治疗的CNS ORR为38%[7]。
单臂、II期临床研究LANDSCAPE则纳入了既往未接受过脑放疗的HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者，按照RECIST V1.0标准，拉帕替尼联合卡培他滨的CNS ORR可高达65.9%，中位至进展时间（TTP）为5.5个月，中位至CNS进展的时间为5.5个月[8]。
图2. LANDSCAPE研究中CNS缓解情况
奈拉替尼不可逆地抑制HER2、HER1和HER4，并可能通过抑制ATP结合盒B1的转运功能，减少药物外排并增强药物敏感性，从而穿过完整的BBB。
在II期TBCRC 022研究中，奈拉替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移初治患者的ORR为49%，中位PFS为5.5个月，中位OS为13.3个月；而针对既往接受过拉帕替尼治疗的患者，ORR为33%，中位PFS为3.1个月，中位OS为15.1个月[9]。
Ⅲ期NALA研究证实奈拉替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨，可显著改善HER2阳性晚期乳腺癌经治（≥2线）患者的PFS（8.8 vs 6.6个月，HR=0.76，P=0.0003）。同时，奈拉替尼组也表现出一定颅内活性，需要干预的症状性CNS转移发生率更低（22.8% vs 29.2%，p=0.043）[10]。
图3. NALA研究中，奈拉替尼组需要干预的症状性CNS转移发生率更低
吡咯替尼是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于EGFR、HER2和HER4，在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移人群中展现较强疗效，无论患者是否接受过放疗，吡咯替尼联合卡培他滨能为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者带来长期生存获益。
PHENIX研究中纳入了31例稳定性脑转移患者，根据RECIST V1.1标准，吡咯替尼组的中位PFS较对照组显著延长（6.9个月 vs 4.2个月，HR=0.32），OS为22.9个月和17.3个月（HR=0.77）[11,12]。
PERMEATE是一项探索吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性活动性脑转移乳腺癌患者的多中心、单臂II期研究，在未经放疗（队列A，n=59）和放疗后再进展（队列B，n=19）的脑转移患者中，根据RECIST V1.1标准，吡咯替尼联合卡培他滨的颅内ORR分别为74.6%和42.1%，队列A的中位PFS为10.8个月，中位OS为36.0个月；其中，14例仅进展至脑病变的患者在局部治疗后重新开始研究治疗，中位PFS2为11.0个月。队列B的中位PFS为5.6个月，中位OS为31.5个月[13,14]。
图4. PERMEATE研究的PFS结果
图卡替尼是一种选择性靶向HER2的TKI，对EGFR的抑制作用较小。基于关键III期HER2CLIMB研究，图卡替尼获批HER2阳性晚期乳腺癌适应症。该研究中还纳入了291例脑转移患者[15]，图卡替尼组共198例（稳定性脑转移：n=80例；活动性脑转移：n=118例），对照组共93例（稳定性脑转移：n=37例；活动性脑转移：n=56例）。按照RECIST V1.1评估：
中位随访15.6个月时，脑转移总人群中图卡替尼组的中位OS相比对照组延长了9.1个月，分别为21.6个月和12.5个月，死亡风险下降40.0%（HR=0.60；P＜0.001）。两组的CNS PFS分别为9.9个月和4.2个月。
活动性脑转移亚组中图卡替尼组相比对照组延长OS达9.6个月（21.4个月 vs 11.8个月），颅内ORR达47.3%；两组的CNS PFS分别为9.6个月和4.0个月。在未经治疗的脑转移亚组中，两组的中位OS分别为19.7个月和13.4个月；两组的CNS PFS分别为9.6个月和3.1个月。
稳定性脑转移亚组中，图卡替尼组的中位OS延长了5.2个月，分别为21.6个月和16.4个月；两组的CNS PFS分别为13.9个月和5.6个月。
75例患者在基线时出现活动性脑转移和可测量的颅内病变，图卡替尼组的颅内cORR为47.3%，而对照组仅为20.0%。两组颅内中位DoR分别为8.6个月和3.0个月。在基线时未经治疗的脑转移患者中，图卡替尼组17例伴有可测量的颅内病变，对照组为6例，颅内cORR分别为47.1%和16.7%。
图5. HER2CLIMB研究中基线活动性脑转移患者颅内缓解情况
ADC：打破大分子对脑转移疗效不佳的观念，带来新的希望抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用，目前已经在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中占据重要地位。目前HER2阳性乳腺癌中常见ADC包括T-DM1和T-DXd
T-DM1由曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1通过硫醚连接子偶联组成。基于III期EMILIA研究结果，T-DM1获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗。
EMILIA研究的探索性分析显示，T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组分别纳入了45例和50例基线时合并脑转移的患者，按照RECIST V1.0标准，两组的PFS相似（5.9个月 vs 5.7个月，P=1.0），但T-DM1组的OS显著改善（26.8个月 vs 12.9个月，HR=0.38，P=0.008）[16]。
TH3RESA研究是T-DM1应用于多线治疗后的III期临床试验，亚组分析显示，根据RECIST V1.0评估，T-DM1针对稳定性脑转移患者的中位OS为17.3个月，优于研究者选择治疗组的12.6个月（HR=0.62；95%CI 0.34–1.13），与总人群具有一致的获益趋势[17]。
单臂、Ⅲb期KAMILLA研究共纳入了2002例HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中398例基线合并脑转移，经T-DM1治疗的脑转移患者的中位PFS和OS分别为5.5个月和18.9个月。在126例可测量病灶的脑转移患者中，最佳总缓解率（BOR）为21.4%，并且不管既往是否接受放疗，T-DM1都能观察到有临床意义的抗肿瘤活性[18]。
图6. KAMILLA研究中，基线伴脑转移和不伴脑转移的中位PFS和OS结果
德曲妥珠单抗（T-DXd）是乳腺癌领域的第二个ADC药物，由曲妥珠单抗、基于GGFG四肽序列的可裂解连接子和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd组成，DAR高达8。凭借DESTINY-Breast03研究中前所未有的获益新高度，T-DXd成功挑战T-DM1成为新的HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案。
II期DESTINY-Breast01研究共纳入24例稳定性脑转移患者，根据RECIST V1.0，T-DXd治疗的中位PFS为18.1个月，ORR为58.3%，其中CR率为4.2%，PR率为54.2%[19]。
DESTINY-Breast03研究中T-DXd和T-DM1组分别纳入了43例和39例稳定性脑转移患者，结果显示，T-DXd治疗稳定性脑转移患者的中位PFS长达15个月，显著优于T-DM1的3个月。根据RECIST V1.1评估标准，其颅内ORR为63.9%，约为T-DM1组33.4%的两倍，两组颅内病灶CR率分别为27.8%和2.8%[20]。
既往普遍认为DESTINY-Breast01-03系列研究仅证实T-DXd对稳定性脑转移的疗效，而2023年ESMO大会公布了DESTINY-Breast01、02、03研究中脑转移患者的探索性汇总分析补充了根据FDA临床试验标准定义的稳定性和活动性脑转移的相关数据[21]。共148例基线脑转移患者接受T-DXd治疗，其中104例（70.3%）为经治患者，44例（29.7%）为初治患者。
在稳定性脑转移中，T-DXd相比TPC/T-DM1的颅内ORR显著改善，45.2% vs 27.6%；两组的CR率为16.3% vs 3.4%。T-DXd组的中位颅内DoR为12.3个月，对照组仅为11.0个月。T-DXd组的中位CNS PFS为12.3个月，而对照组仅为8.7个月
在活动性脑转移中，两组颅内ORR为45.5% vs 12.0%，CR率为15.9% vs 0%。T-DXd组的中位颅内DoR为17.5个月，而对照组因治疗响应人数太少而无法评估中位DoR数值。T-DXd组的中位CNS PFS为18.5个月，对照组仅为4.0个月。
图7. 探索性分析中最佳颅内缓解率、ORR和DoR（BICR评估）
基于FDA稳定性和活动性脑转移定义进行的汇总分析在既往研究的基础上，进一步证实T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的疗效，且不论活动性还是稳定性脑转移，相比对照组均具有非常好的疗效，甚至在活动性脑转移中似乎具有更好的疗效数值，这为今后的临床应用提供了更加详实的依据。
另外，还有一些II期研究探索了T-DXd在乳腺癌伴活动性脑转移患者中的颅内活性。
DEBBRAH是一项开放标签、多中心、单臂、5个队列的II期研究，旨在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌包括稳定性、活动性或脑膜转移等多种脑部转移的患者中探索T-DXd的治疗潜力。2022年报告了队列1（HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后的稳定性脑转移患者，n=8）、队列2（HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未经治疗的脑转移患者，n=4）、队列3（HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者，n=9）中HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的研究数据。在数据截止时，活动性脑转移患者（队列2和队列3）的颅内ORR为46.2%[22]。
TUXEDO-1是一项前瞻性、单中心、单臂的II期临床试验，共纳入15例HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者（脑转移新诊断尚未治疗或脑转移经局部治疗后进展、经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后无立即局部治疗条件）。中位随访12个月时，脑转移患者的中位PFS为14个月，2例患者（13.3%）获得CR，9例（60%）为PR，3例（20%）为SD，最佳总体颅内缓解率为73.3%，符合预定义的主要研究终点（RANO-BM评估的CNS应答率）[23]。
近期公布的回顾性、病历审查研究ROSET-BM则在真实临床环境中评估了T-DXd对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的有效性和安全性，包括有症状和无症状的脑转移患者、活动性和稳定性的脑转移或软脑膜转移患者[2]。
在总人群中（n=104）显示，T-DXd治疗后中位PFS为16.1个月，12个月OS为74.9%，治疗失败（TTF）的中位时间为9.7个月。根据研究者评估，总人群（n=97）的ORR为55.7%，CR率为5.2%；其中，有症状的脑转移（n=29）的ORR为51.7%，CR率为6.9%，无症状的脑转移（n=68）的ORR为57.4%，CR率为4.4%。
通过独立中央审查（ICR），51例有脑部病变影像数据的患者被纳入颅内评估。颅内ORR为62.7%，未达到中位颅内DoR，12个月颅内DoR率为74.0%，中位颅内PFS为16.1个月。
活动性脑转移、稳定性脑转移和软脑膜转移患者的颅内ORR分别为54.1%、100%和77.8%，中位PFS分别为13.4个月、14.6个月和未达到（NR），中位OS均为NR。中位颅内PFS分别为16.1个月、NR和12.2个月。
目前的数据集包括19例软脑膜转移患者（17例有脑转移，2例无脑转移），12个月的PFS和OS率分别为60.7%和87.1%。
图8.ROSET-BM研究中总人群及不同脑转移亚组的中位颅内PFS结果
此外，ADC联合TKI在乳腺癌脑转移领域中开展了多项研究，如在伴或不伴脑转移患者中评估T-DXd疗效和安全性的开放性、国际多中心、IIIb/IV期评估DESTINY-Breast12研究；评价T-DXd+图卡替尼在既往接受过≥2种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除、局部晚期或转移性乳腺癌患者临床疗效的II期HER2CLIMB-04研究；图卡替尼联合T-DM1的III期HER2CLIMB-02研究等。期待更多研究成果的早日发布，为解决HER2阳性乳腺癌脑转移难题提供新的治疗思路。
总结与思考手术或姑息放疗等局部治疗一直是治疗脑转移肿瘤的首选方法，但局部治疗策略受患者的身体状态和脑转移肿瘤的数量、大小、位置等影响。HER2靶向药物在乳腺癌的蓬勃发展推动了其在脑转移人群的探索，然而既往认为血脑屏障阻碍了化疗药物和大分子靶向药物进入CNS，给HER2阳性晚期乳腺癌的治疗带来较大挑战。小分子TKI更容易透过血脑屏障，在乳腺癌脑转移的治疗中更具有优势。吡咯替尼、图卡替尼等小分子TKI均在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移中积累了一些循证证据，是一种较具潜力的治疗选择。
随着新型ADC药物的出现打破这一传统认知，T-DXd作为典型大分子药物也在乳腺癌脑转移治疗中展现广阔前景，甚至从数值上表现出更好的疗效。乳腺癌脑转移也从既往无药可用的困局，进入“孰先孰后”的最佳治疗模式探索中。目前，2023年ESMO乳腺癌在线指南已经将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌无、未知或伴稳定性脑转移患者二线治疗的优选且唯一推荐方案，并成为不适合局部治疗的活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案。而图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗方案用于无需局部干预的活动性脑转移患者的二线治疗[24]。
图9. 2023年ESMO指南中HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗路径
但回顾上述研究可以发现，HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的探索仍存在改进的空间，包括①相关脑转移临床研究设计存在较大异质性：同时纳入活动性及稳定性脑转移患者的临床试验较少，活动性和稳定性脑转移的定义也未形成统一标准。②临床研究中常见终点多为抗肿瘤药物的CNS活性，其对患者长期结局或生活质量的意义尚不明确。③是否需要常规进行脑转移筛查并且形成定论，《HER2阳性晚期乳腺癌脑转移治疗：ASCO临床实践指南更新》[25]中指出，目前缺乏足够数据推荐或反对常规进行磁共振成像筛查脑转移；但由于HER2阳性晚期乳腺癌患者脑转移发生率高，临床医师应该降低脑部磁共振成像的门槛。《EANO/ESMO临床实践指南：实体瘤脑转移患者的诊断，治疗和随访》[26]表示，在HER2阳性晚期乳腺癌的诊断阶段进行脑转移筛查有助于检测出更多的无症状脑转移患者。④抗HER2药物已经在脑转移的治疗中展现较好前景，进一步了解药物在预防HER2阳性晚期乳腺癌患者脑转移中的潜在用途，以确定具有脑转移高危风险，或具有认知功能障碍高危风险的亚组患者，可作为未来探索的重要方向。
专家简介
管晓翔 教授
江苏省人民医院肿瘤科行政副主任、主任医师、教授、博导
中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专委会副主任委员
中国初级卫生保健基金会乳腺癌专委会副主任委员
国家自然科学基金重点国际合作项目负责人
江苏省科学技术奖一等奖第一完成人
教育部自然科学奖二等奖第一完成人
江苏省医学重点人才
江苏省“十大青年科技之星”
以通讯作者发表 J Am Chem Soc，J Natl Cancer Inst，Cell Death Differ，Small，Anal. Chem.等SCI 论文 130 余篇
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