免疫学th，免疫学 hev

执笔|唐

2020年3月11日，西奈山医学院的Miriam Merad、斯坦福大学医学院的Catherine Blish、苏黎世联邦理工学院的Federica Sallusto和耶鲁大学医学院的Akiko Iwasaki在《科学》杂志上联合撰文，回顾了过去两年新冠肺炎免疫学的研究进展。还讨论了新冠肺炎的免疫病理学和后遗症:新冠肺炎的免疫学和免疫学。

自然免疫反应

新型冠状病毒与SARS-CoV和MERS-CoV一样，属于β冠状病毒属，是一种包膜RNA病毒，有义RNA链基因组约3万个碱基。当新型冠状病毒进入人体后，免疫系统中的自然免疫系统首先启动，自然免疫系统通过各种模式识别受体(PRRs)检测病毒的存在。对于RNA包括新型冠状病毒在内的病毒，主要有两种策略:1)病毒感染细胞前和感染细胞时，一些特殊细胞如类浆树突状细胞(pDCs)通过Toll样受体7。其他细胞也可以分别通过内体TLR3(多细胞)和TLR8(髓样细胞)识别内体双链RNA(dsRNA)或单链RNA (SSRNA)。2)另一种策略是细胞膜RNA传感器如RIG-I和MDA5或RIG-I样受体(RLRs)可以识别病毒感染细胞后复制过程中dsRNA的中间产物。当TLRs和RLRs启动时，下游信号激活IRF3/IRF7依赖性I型和III型干扰素(IFNs)和核因子kB(NF-kB)依赖性促炎细胞因子和趋化因子的转录。

新型冠状病毒能致病的一个重要原因是一些表达的病毒蛋白能抵抗和逃避天然免疫的识别、信号转导、IFN反应和IFN下游刺激的基因(ISG)反应，导致IFN反应延迟。与其他呼吸道病毒相比，新型冠状病毒感染者的肺或外周血中IFN-I或IFN-III的水平较低，这也证实了这一点。轻症患者呼吸道IFN-III(IFN-λ1和IFN-λ3)和ISG水平相对较高，而重症患者IFN-I和IFN-λ2相对较高。具有抑制IFN途径的基因突变的患者患有严重疾病的概率相对较高。PRR信号诱导的天然免疫反应可以激活效应细胞介导病毒清除。但在重症患者中，NK细胞、肺泡巨噬细胞等效应细胞部分失衡，导致促炎细胞因子和趋化因子增加。同时，晚期IFN反应延长也与疾病预后不良有关。

适应性免疫反应

适应性免疫在对抗病毒感染和疾病中起着关键作用。抗体介导的体液免疫和细胞介导的细胞免疫与保护程度显著相关。抗体可以通过阻断病毒S蛋白和受体ACE2的结果来中和新型冠状病毒，也可以通过与补体和Fc受体结合来促进效应子的功能。大多数中和抗体与RBD的不同表位结合，少数能与NTD结合。其它区域如SH具有较少的中和抗体，但可能更保守。抗体的数量和质量与抗原的数量、暴露时间和生发中心的持续时间有关。此外，在免疫抑制患者中，抗体反应一般较差，病毒可能存在较长时间，因此可能有利于突变体的选择。

新型冠状病毒诱导的CD4和CD8 T细胞靶向病毒的各种蛋白表位，与抗体协调，共同发挥抗病毒功能。危重患者t细胞明显减少，适应反应能力减弱。常见冠状病毒诱导的记忆T细胞可被新型冠状病毒感染或被疫苗召回，但具体保护作用有待进一步研究。此外，常见冠状病毒诱导的交叉反应抗体可能在新型冠状病毒感染和新冠肺炎病进展中发挥作用。

重症新冠肺炎的免疫病理学

新型冠状病毒诱发肺炎的发病机制可分为两个阶段。第一阶段是病毒大量复制直接引起的病毒介导的组织损伤，损伤程度决定了第二阶段的发病机制，即效应免疫细胞的重新募集，第二阶段可引起局部和全身炎症反应，即使病毒被清除后仍可继续发展。除了肺部，它还可能导致其他症状，包括嗅觉功能障碍、胃肠道症状、心、肝、胆和肾功能障碍。肺以外表现的发病机制相对复杂，可能涉及病毒对组织细胞、血管或神经元的直接损伤，以及细胞因子的释放、自身抗体引起的组织损伤、血管损伤或肠道菌群失调的消化道症状等。，目前还没有完全搞清楚。主要讨论以下两个主要假设。

延迟抗病毒反应

1)病毒载量。很难确定病毒载量在疾病过程中起什么作用。由于不同研究之间的检测差异、取样偏差和病毒的动态变化，目前还不清楚它对疾病的贡献有多大。

2)IFN-I反应的缺陷。宿主细胞及时产生IFN-I对限制病毒复制、促进抗病毒免疫非常重要。还发现一些重症患者依赖TLR3和IRF7的IFN-I相关位点存在功能性缺失突变，或者存在针对IFN-α和IFN-ω的自身抗体，与病毒清除延迟有关。

3)适应性免疫障碍。危重患者DC和T细胞数量明显减少，可能是由于T细胞凋亡或滞留在组织中，导致TT细胞介导的病毒清除不足。无论是I型免疫反应的不足，还是II型免疫的强大，都被证明与重症新冠肺炎有关，并且有研究发现重症患者的短效浆细胞大量扩张，这表明体细胞突变水平较低，可能导致病毒清除不足和组织损伤。

炎症反应失控

1)脊髓病。包括太多未成熟单核细胞、中性粒细胞和髓样前体细胞的外周急性骨髓生成是几乎所有重症患者的病理特征，并在感染的早期发现。外周髓细胞产生过量的炎症分子，这些分子促进血管通透性和器官损伤。相比之下，肺部常驻巨噬细胞在组织平衡和修复中起着关键作用，但在重症患者中往往很少见，这可能是病毒直接损伤或过度炎症诱导细胞死亡的结果。

2)致病抗体。在危重患者中发现了高水平的自身抗体，包括靶向核抗原、磷脂、T细胞抗原、B细胞抗原、趋化因子和细胞因子，并且在具有神经症状的患者的脑脊液中也检测到了自身抗体。这些自身抗体可能会促进炎性细胞因子的产生和NK细胞的脱粒，从而导致组织损伤，这在无症状患者或感染儿童中尚未发现。

3)血管损伤。危重患者常见凝血过度、内皮损伤、动静脉栓塞。过度凝血可能是病毒或严重炎症反应直接损伤血管的结果，可改变血管内皮，诱导血小板、单核细胞和巨噬细胞的活化，进而促进组织因子的释放，导致血栓和纤维蛋白块的形成。

图一。发病机理1。新冠肺炎。

IFN反应延迟，抗原提呈功能改变或肺巨噬细胞库改变，导致及时有效的抗病毒反应失效，导致病毒持续存在和组织长期损伤，从而改变血管通透性，促进髓样细胞形成，进而将炎性髓样细胞募集到感染部位，进一步导致深部组织损伤、血管病变和血栓形成。

新冠肺炎的后遗症

众所周知，一些康复的新冠肺炎患者将患有长新冠肺炎(新冠肺炎急性后遗症AE，PASC)，美国疾病控制和预防中心将其定义为首次感染新型冠状病毒后4周或更长时间内出现的一系列新的、复发性或持续性健康问题。世卫组织将其定义为在被诊断或可能感染新型冠状病毒病毒的人群中出现的情况，通常在出现新冠肺炎症状后3个月出现，并持续至少2个月，且不能归咎于他人。

一项对57项已发表研究的系统综述显示，有250，351名新冠肺炎患者符合后遗症入选标准，中位年龄为54.4岁，其中56%为男性，79%在急性新冠肺炎期间住院。在6个月时，54%的康复患者至少有一种后遗症症状。在未住院的新冠肺炎康复患者中，后遗症主要是中年女性；此外，一项对445名院外新冠肺炎患者的研究显示，36%有症状的参与者报告了持续的症状，最常见的是疲劳以及记忆和注意力困难。随访时间超过4周，女性后遗症比例高于男性。

最有趣的机制还没有被充分研究。目前主要有四种假说:1)组织中持续存在的病毒或病毒抗原和RNA驱动慢性炎症；2)急性病毒感染诱导的自身免疫反应；3)微生物学或病毒群紊乱；4)组织损伤未修复。这些假设有不同程度的证据支持。在新型冠状病毒感染几个月后，可以在呼吸系统、心脏、肾脏和生殖系统以及大脑、肌肉、眼睛、消化道和淋巴结中检测到病毒蛋白质或RNA。一些炎症细胞因子，包括IL-6、TNF-α和IL-1β在后遗症患者中显著升高。8个月后，IFN-β和IFN-λ1的水平仍然很高。此外，IFN-β、PTX3、IFN-γ、IFN-λ2/3和IL-6的组合与后遗症相关的准准确率在80%左右。另一项研究表明，在最初诊断新冠肺炎时，后遗症的四个预期风险因素是II型糖尿病、新型冠状病毒核糖核酸血症、EBV病毒血症和自身抗体(79)。这些数据共同表明，病毒成分的持续存在可能导致IFNs和细胞因子的长期增加。此外，一些自身抗体也可能为这种病毒的持续存在提供了有利条件。已经检测到诸如GPCR功能性自身抗体(fAAbs)的自身抗体。这些抗体与心血管、肺和中枢神经系统疾病和自身免疫性疾病有关，并可能在后遗症的机制中发挥病理作用。

此外，还对后遗症的适应性免疫进行了研究。在8个月期间，有后遗症和无后遗症的康复患者之间的S特异性抗体水平和病毒RNA的初始PCR-CT值没有显著差异，但有后遗症的康复患者的N、M和S特异性CD8效应记忆T细胞(TEM)和TEM(重新表达CD45RA的TEMRA细胞)水平降低，而N特异性Tfh和IgG水平升高。这些研究表明，病毒抗原的持续存在可能会促进免疫再刺激。接种疫苗可显著降低后遗症风险，这可能与疫苗诱导的S特异性抗体和T细胞清除病毒有关，也可能是疫苗诱导的细胞因子作用于自身反应性淋巴细胞，减少致病性细胞因子的产生或使致病性淋巴细胞重编程。

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新冠肺炎疫情无疑造成了巨大的损失，但它也刺激了病毒学、免疫学、疫苗学和流行病学的空前发展，科学合作在其中发挥了重要作用。现在比以往任何时候都更需要以跨学科的全面合作来结束这个疫情，为未来的疫情重写战略手册，同时也要打击科研中的错误信息和理论，以及网络社交媒体上的各种谣言。

原始地址:

http://doi.org/10.1126/science.abm8108

制片人:十一

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