鼻喷式中和抗体药物对奥密克戎变异株具有良好的预防保护效果

2022年4月26日，重庆医科大学黄爱龙教授/金爱顺教授联合中国科学院中国科学院武汉病毒研究所宫睿研究员团队、南京大学肖云教授团队和上海科技大学杨海涛研究员团队，在bioRxiv预印本平台上发表了题为《含有两种广泛中和新型冠状病毒及其变异体omicron Ba.1和Ba.2的协同抗体的鸡尾酒》的研究论文。在该研究中，发现了对新冠肺炎奥米克隆突变体具有有效中和活性的抗体组合(58G6和55A8 ),并且证明了鼻内给药在阻断奥米克隆突变体复制中的有效性。据检索，这种鼻腔中和抗体药物是世界上第一种鼻腔新冠肺炎预防药物。到目前为止，国内外还没有同类产品研发的相关报道。可用于预防和治疗Omicron中的突变株和未来可能出现的突变株，具有广阔的临床应用前景。

新冠肺炎继续变异，世界仍处于疫情状态。与以往的突变体(α、β、γ、δ)相比，Omicron突变体具有更强的传播力、传染性和免疫逃逸能力，成为全球流行的优势毒株，导致现有疫苗的保护效力持续下降，大部分治疗性中和抗体的中和活性完全或大幅度丧失。因此，迫切需要开发一种对Omicron突变体具有强效力的中和抗体组合。

黄爱龙教授和金爱顺教授联合多个科研团队，成功鉴定出一对具有奥米克隆突变体超强中和活性的抗体组合(55A8和58G6)。当这两种抗体单独使用时，它们表现出针对各种VOCs(α、β、γ、δ、ω)变体的假病毒的强中和能力，并表现出良好的广谱中和活性。在Omicron BA.1、BA2假病毒和BA.1活病毒的中和实验中，这两种抗体的组合表现出良好的互补性和协同作用。此外，与目前已知的治疗性中和抗体相比，该抗体组合对活病毒BA.1表现出最强的中和能力(IC50=2.81 ng/mL)。此外，研究小组还测试了该抗体组合对BA.1+L452R假病毒的中和能力，发现该组合对BA.1+L452R也非常有效..

研究团队通过竞争实验、亲和力测定和冷冻电镜，探索了55A8的结合表位和中和机制，以及58G6和55A8的协同中和机制。发现55A8结合在比新冠肺炎突变体中的RBM更保守的S345-352和S440-445，使得55A8保留了其与奥米克隆RBD的强结合能力。55A8不竞争RBD与其受体ACE2在RBD上的结合，但在S蛋白上，55A8通过与处于下降状态的RBD结合，并用空空间位阻效应阻断，阻断了处于上升状态的RBD与ACE2的结合。独特的结合表位和中和机制使得中和能力不会因为Omicron的变异而降低。58G6是靶向RBM的抗体，其结合表位S450-458和S470-495。尽管S477N、T478K、E484A和Q493R的突变发生在表位S470-495上的Omicron中，但与其他靶向RBM的抗体不同，58G6可以与N477、K478和R493形成氢键，同时保留其中和能力。这两种抗体通过高亲和力结合不同的表位，通过不同的中和机制发挥互补协同的中和作用。

随后，研究小组通过鼻腔给药研究了这种抗体组合在仓鼠体内的中和作用，发现即使在极低剂量组(25 μg)也能显著降低Omicron BA.1病毒在仓鼠体内的复制，比静脉给药更安全、更便宜、更方便。

综上所述，研究小组发现了对新冠肺炎奥米克隆突变体具有强效中和活性的抗体组合(58G6和55A8)，并通过鼻腔给药证明了其对仓鼠的强效保护作用。通过竞争实验、亲和力测定和冷冻电镜进一步探索55A8的结合表位和中和机制，揭示58G6和55A8协同作用的机制。这种抗体组合可以开发成抗体鸡尾酒疗法，用于预防和治疗目前的奥米克隆突变体和未来可能出现的突变体，具有很强的转化和应用价值。

中国科学院武汉病毒研究所博士后、研究员、重庆医科大学博士生、罗、李婷婷，南京大学与上海科技大学联合培养的博士生郭航天为论文的共同第一作者。重庆医科大学黄爱龙教授和金爱顺教授、中国科学院武汉病毒研究所宫睿研究员、南京大学肖云教授和上海科技大学杨海涛研究员是本文的合著者。

原始链接:

https://doi.org/10.1101/2022.04.26.489529

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