寻真不觉醉流霞，倚树看遍新进展——二季度早期乳腺癌研究汇总

2023-12-10 22:58 作者：岑岑围观：次

转自《肿瘤瞭望》

导读

乳腺癌是世界范围内威胁女性生命健康的主要疾病之一。随着各类研究的深入，早期乳腺癌诊疗水平不断提高并显著改善患者预后，然而肿瘤异质性及患者个体差异仍为早期乳腺癌的诊疗带来诸多机遇和挑战。在金锋教授指导下周琪博士本根据2020年4月至6月间发表的文献，综述了今年早期乳腺癌研究的最新进展成果。

1、新辅助治疗相关

1.1 免疫治疗

如今肿瘤治疗的最大热点莫过于免疫治疗，其涉及从分子分型，治疗，预后评价等各个方面。在乳腺癌领域，I-SPY21和KEYNOTE-5222研究均揭示了新辅助治疗增加抗PD-L1药物pembrolizumab，能够较好的改善三阴乳腺癌患者（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）的病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）。KEYNOTE-173是近期公布的另一项pembrolizumab的Ib期临床试验。研究目的是评价其与新辅助化疗联合治疗高危、早期、非转移性三阴性乳腺癌的安全性及其抗肿瘤的活性。试验设计了pembrolizumab联合6个剂量组合（A-F）的紫杉±卡铂方案+阿霉素和环磷酰新辅助化疗。试验最终纳入60名患者，所有队列中的pCR率为60%（范围49%~71%）。12个月EFS和OS在各队列中介于80%至100%之间（4个队列为100%）。值得一提的是pCR率分别与治疗前PD-L1综合阳性评分，治疗前和治疗中的基质肿瘤浸润淋巴细胞水平(sTILs)显著相关（P=0.0127，0.0059和0.0085）3。

1.2 铂与BRCA基因

目前对添加铂类化疗药能否改善TNBC患者的生存，学界还是争议不断。但既往研究4,5已明确指出，对于BRCA基因突变的TNBC患者，铂类药物并没有优势。对于这个结论，主持GeparSixto研究的von Minckwitz曾解释为“由于BRCA突变的肿瘤细胞具有DNA高不稳定性，而对照组中的多柔比星已经提供了足够的DNA损伤类治疗，从而覆盖了卡铂的效果。”

近期INFORM试验给出了相似的结论6。该研究纳入了BRCA突变的I-III期HER2阴性乳腺癌患者，随机给予顺铂（CDDP）方案及AC方案的新辅助化疗，然后接受手术。结果显示：CDDP组和AC组的pCR率分别为18%和26% (RR=0.70；90% CI：0.39~1.2)；CDDP组和AC组的残余癌症负担风险（residual cancer burden scores , RCB）分别为33%和46%(RR=0.73；90% CI：0.50~1.1)。因此对于BRCA基因突变的I-III期HER2阴性乳腺癌患者接受顺铂及AC方案化疗pCR率及RCB均无显著差异。值得注意的是，INFORM试验特点是无论患者的ER，PR状态，其中CDDP组ER或者PR阳性占比33%，AC组为38%。这也说明可能BRCA基因突变的患者，铂类化疗的疗效并不优于AC化疗的。

1.3 化疗次序

去年公布的ACOSOG Z1041研究7发现HER2阳性乳腺癌患者接受FEC-TH与接受TH-FECH新辅助治疗后的DFS及OS无显著差异。但另一项纳入标准更为宽泛，人数更多的多中心Neo-tAnGo研究8证实新辅助化疗首先使用紫杉类药物较首先使用蒽环类药物更能够提高患者pCR率(P=0.03)。如今一项名为NeoSAMBA的单中心研究9，纳入局部晚期（T3或cN2）HER-2阴性乳腺癌患者。试验组接受T-FAC，对照组接受FAC-T新辅助化疗。结果发现，化疗顺序对pCR结果无影响。然而，经过中位79个月的随访后，T-FAC组及FAC-T组5年EFS分别为75.7%和48.2% (HR=0.46；95% CI：0.26~0.81；P=0.0054)。两组5年OS分别为89.7%及64.7% (HR=0.41；95% CI：0.22~0.78；P=0.0052)。也就是说，局部晚期HER2阴性乳腺癌患者，新辅助化疗优先使用紫杉类药物的治疗受益要显著大于优先使用蒽环类药物的。但考虑到NeoSAMBA样本量不大，且为单中心研究，因此，综合所有数据，目前只能认为T-FAC不劣于FAC-T，而紫杉优先治疗的优势，仍需更多的临床试验来确认。

1.4 新辅助内分泌治疗

新辅助内分泌治疗（Neoadjuvant endocrine therapy，NET）是激素受体阳性乳腺癌患者避免化疗的一个选择。基于他莫昔芬及AI类药物NET的阶段性研究表明，新辅助内分泌的治疗效果并不理想10,11。但随着对内分泌治疗研究的深入，CDK4/6抑制剂，PI3K–AKT–mTOR通路抑制剂等均已成为新辅助内分泌治疗的有力武器12,13，同时，多基因联合预测NET治疗受益情况，提高了NET治疗的针对性，使得NET变得可行14。

随着NET的开展，诸如NET最佳用药时长，如何对待绝经前ER+/HER2-患者等问题也摆在我们面前。韩国的一项多中心研究15，招募了雌激素受体(ER)阳性、her2阴性和淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者187例。NET组和NCT 组(neoadjuvant chemotherapy therapy)，分别接受戈舍瑞林+他莫昔芬24周和AC-T方案8疗程（24周）。发现NCT组的有效缓解率及pCR率均高于NET组，而保乳失败率及Ki-67变化率上，两组无明显差异。鉴于NCT组患者的临床受益更大，那么绝经前的乳腺癌患者应当慎重接受NET治疗。

2、辅助治疗

2.1 新辅助化疗后残余病灶

既往CREATE-X研究显示，新辅助化疗后，未达到pCR的TNBC患者可通过口服卡培他滨继续受益。

KATHERINE16可以看做是比肩CREATE-X的研究，其选择了经新辅助化疗+靶向治疗（曲妥珠单抗）后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者1252人，术后继续接受T-DM1或曲妥珠单抗辅助治疗。去年KATHERINE给出了惊人的结果：3年的iDFS事件发生率分别为12.2% VS 22.2% (HR=0.50; 95% CI：0.39~ 0.64；P<0.001)。由此，KATHERINE与CREATE-X合力完成对新辅助治疗后残存病灶的强化治疗方法——TNBC患者给予卡培他滨，HER2阳性患者给予T-DM1，从而使得新辅助化疗更加完整和可靠。近期KATHERINE试验公布了T-DM1的安全性评估，两组患者QLQ-C30和QLQ-BR23评分变化（≥10分）均无明显差异。即相较于曲妥珠单抗，T-DM1的使用没有降低患者的健康相关生活质量17。

2.2 剂量密集化疗

剂量密集化疗可显著降低早期乳腺癌复发及死亡风险的结论，最早可追溯到2003年的CALGB 9741研究，之后亦有荟萃分析证明上述观点。近期，MIG-1试验公布了其15年的随访结果18。该研究纳入1214例高危早期乳腺癌患者，接受6个周期的CEF方案化疗，每3周（FEC21组）或2周（FEC14组）给药一次。FEC14组和 FEC21组15年OS分别为71% 和68% (HR=0.89；P=0.25)；EFS分别为47% 和43% (HR=0.87；P=0.18)。亚组分析中，仅在激素受体阴性患者（约占33%）中：FEC14和 FEC21组15年OS分别为70% 和65% (HR=0.73; 95% CI: 0.51~1.06；P=0.11)；EFS分别为58% 和43% (HR=0.70; 95% CI: 0.51~0.96, P=0.015)。

另外，前段时间Panther试验19揭示了对比普通化疗，剂量密集化疗仅有稍好的EFS优势(HR=0.79; 95% CI 0.63~0.99; P=0.04)。长期随访的安全性数据显示使用密集方案化疗的患者，健康相关生活质量较低，但治疗结束后很快恢复20。

虽然剂量密集化疗的长期随访结论并不如人意，但在新辅助化疗中，其可大大减少患者术前等待的时间，加之可控的副作用及pCR率的提高，即便剂量密集化疗降低了在辅助治疗中的话语权，但在新辅助治疗中，其仍可有所作为。

2.3 TNBC的辅助治疗

铂类和卡培他滨一直是TNBC治疗的热门药物。来自复旦大学附属肿瘤医院的CBCSG-010研究公布了其5年的随访结果21。试验将三阴乳腺癌患者术后分为卡培他滨组：XT-XEC方案及对照组：T-FEC方案。5年DFS卡培他滨组高于对照组(86.3% vs 80.4%; HR=0.66; 95% CI, 0.44~0.99; P=0.044)。5年OS卡培他滨组亦有所提高(93.3% vs90.7%)。

另一项来自中国医学科学院肿瘤医院的研究，对比使用TP（紫杉醇/多西他赛+卡铂）与EC-T方案。最终纳入308名 TNBC患者，两组5年DFS分别为84.4% vs 85.8% （p=0.712），5年OS分别为93.5% vs 94.4%（P=0.770）。TP组发生的副作用小于EC-T组22。

这两项研究使我们对TNBC的辅助治疗有了新认识和新思考。首先，CBCSG-010提示在原有的治疗基础上“升阶梯”加用卡培他滨，TNBC患者可以获益；另一方面，使用“降阶梯”的TP方案效果不劣于副作用较大的EC-T方案。那么在TNBC的辅助治疗领域，铂类和卡培他滨谁更强呢？

结合I-SPY2研究，Keynote-522研究及CREATE-X研究，我们发现辅助治疗TNBC的范围似乎仅限定在I期乳腺癌患者中。如果单从上述两个试验来看，CBCSG-010研究中I期患者两组5年DFS的HR=0.70（95% CI：0.29~1.68），而在徐兵河教授的研究中，I期患者两组5年DFS的HR=0.80;（95% CI：0.31~2.04），卡培他滨或铂类的优势并没有在这个亚组中得到充分体现。因此，在TNBC的辅助治疗中，现阶段还没有可靠证据证明铂类或卡培他滨哪个药物更具有现实优势。

3、治疗效果的预测

3.1 Ki-67与化疗效果

日本的一项研究23招募了237名her2阳性的II/III期乳腺癌患者，接受新辅助PTX+T（紫杉醇+曲妥珠单抗）。Ki-67组患者根据中期评估（癌灶活检）时Ki-67变化的绝对值来决定是否更改化疗方案，而对照组患者不更改方案。结果显示，中期评估时Ki-67降低率与pCR率之间几乎呈线性相关。Ki-67组早期无反应者的pCR率较对照组早期无反应者低（23.6% vs 44.1%；P=0.025）。这说明，进行中期评估后我们可以根据Ki-67的变化预测未来的pCR率，但同时，Ki-67无变化尚不能成为我们更改化疗方案的理由。

3.2 多基因联合预测化疗效果

联合基因诊断或预测是目前肿瘤治疗的一个热点。Lei Lei等人使用DGM-CM6 (Distant Genetic Model-Clinical variable Model 6)基因集准确预测了激素受体阳性患者内分泌治疗的受益情况24。挪威的一项研究发现肿瘤微环境免疫表型相关基因可以预测Her-2阴性乳腺癌新辅助化疗的疗效25。

随着测序成本的下降，目前正在开展的主流研究，均添加了基因表达谱测序的工作，以便于分层和预测。如Oncotype Dx 21基因和MammaPrint 70基因，很多研究都是基于这些系统开展的。

以MammaPrint为例26，研究组当时使用的是Microarray筛查出98例患者与5年内发生远处转移相关的70个mRNA，涉及到细胞周期调控、侵袭、转移和血管生成等方面。但近些年生物科学突飞猛进，非编码RNA（ncRNA），单核苷酸多态性（SNP），拷贝数变异（CNV）等，这些因素均能影响蛋白的翻译过程进而影响相关蛋白的功能，为肿瘤治疗的预后提供了更多更复杂的变量。更有效的运算方式及权重赋予（如bootstrap，boost），更有效的降维手段（如LASSO）也逐步被开发并广泛应用。随着数据科学的发展和计算机算力的提升，神经网络，深度学习等新的模型层出不穷，使得建立更为复杂的肿瘤预测模型成为可能。

可以预见不远的将来，这些仅仅以mRNA表达量为基础的预测模型必会退出历史舞台，取而代之的可能是包含更多变量的更复杂和精准的模型。

4、总结

以分子测序为代表的精准治疗已然拉开帷幕，这使得乳腺癌中许多的临床“猜想”变成了“定理”，从“知其然”变成“知其所以然”。在患者生存获益最大化的寻道之路上，乳腺癌的治疗走在的前列。而从化疗为主靶向为辅的过去时到现如今免疫，靶向双联合，化疗后线共攀高峰的pCR进行时，花样繁多，令人目不暇接。可见，在不久的将来，无论是内分泌治疗还是抗HER-2治疗亦或是靶点尚不明确的三阴性乳腺癌生存期都将被不断地刷新再刷新，超越再超越。沿用时下最热的那句话——“乘风破浪，未来可期”！

参考文献

1. Nanda R, Liu MC, Yau C, et al. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With Early-Stage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial. JAMA Oncol. Published online 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6650

2. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. doi:10.1056/NEJMoa1910549

3. Schmid P, Salgado R, Park YH, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as neoadjuvant treatment of high-risk, early-stage triple-negative breast cancer: results from the phase 1b open-label, multicohort KEYNOTE-173 study. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2020;31(5):569-581. doi:10.1016/j.annonc.2020.01.072

4. Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(4):497-509. doi:10.1016/S1470-2045(18)30111-6

5. Hahnen E, Lederer B, Hauke J, et al. Germline Mutation Status, Pathological Complete Response, and Disease-Free Survival in Triple-Negative Breast Cancer. JAMA Oncol. 2017;3(10):1378. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1007

6. Tung N, Arun B, Hacker MR, et al. TBCRC 031: Randomized Phase II Study of Neoadjuvant Cisplatin Versus Doxorubicin-Cyclophosphamide in Germline BRCA Carriers With HER2-Negative Breast Cancer (the INFORM trial). J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2020;38(14):1539-1548. doi:10.1200/JCO.19.03292

7. Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al. Disease-Free and Overall Survival Among Patients With Operable HER2-Positive Breast Cancer Treated With Sequential vs Concurrent Chemotherapy. JAMA Oncol. 2019;5(1):45. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3691

8. Earl HM, Vallier AL, Hiller L, et al. Effects of the addition of gemcitabine, and paclitaxel-first sequencing, in neoadjuvant sequential epirubicin, cyclophosphamide, and paclitaxel for women with high-risk early breast cancer (Neo-tAnGo): An open-label, 2×2 factorial randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):201-212. doi:10.1016/S1470-2045(13)70554-0

9. Bines J, Small I, Sarmento R, et al. Does the Sequence of Anthracycline and Taxane Matter? The <scp>NeoSAMBA</scp> Trial. Oncologist. Published online May 31, 2020:theoncologist.2019-0805. doi:10.1634/theoncologist.2019-0805

10. Spring LM, Gupta A, Reynolds KL, et al. Neoadjuvant Endocrine Therapy for Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer. JAMA Oncol. 2016;2(11):1477. doi:10.1001/jamaoncol.2016.1897

11. Hammond JB, Parnall TH, Scott DW, et al. Gauging the efficacy of neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer patients with known axillary disease. J Surg Oncol. Published online June 7, 2020:jso.26047. doi:10.1002/jso.26047

12. Prat A, Saura C, Pascual T, et al. Ribociclib plus letrozole versus chemotherapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, luminal B breast cancer (CORALLEEN): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):33-43. doi:10.1016/S1470-2045(19)30786-7

13. Barchiesi G, Mazzotta M, Krasniqi E, et al. Neoadjuvant Endocrine Therapy in Breast Cancer: Current Knowledge and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3528. doi:10.3390/ijms21103528

14. Dubsky PC, Singer CF, Egle D, et al. The EndoPredict score predicts response to neoadjuvant chemotherapy and neoendocrine therapy in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer patients from the ABCSG-34 trial. Eur J Cancer. 2020;134:99-106. doi:10.1016/j.ejca.2020.04.020

15. Kim HJ, Noh WC, Lee ES, et al. Efficacy of neoadjuvant endocrine therapy compared with neoadjuvant chemotherapy in pre-menopausal patients with oestrogen receptor-positive and HER2-negative, lymph node-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2020;22(1):54. doi:10.1186/s13058-020-01288-5

16. von Minckwitz G, Huang C-S, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628. doi:10.1056/NEJMoa1814017

17. Conte P, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Patient-reported outcomes from KATHERINE: A phase 3 study of adjuvant trastuzumab emtansine versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Cancer. Published online April 2020. doi:10.1002/cncr.32873

18. Blondeaux E, Lambertini M, Michelotti A, et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: 15-year results of the Phase 3 Mammella InterGruppo (MIG)-1 study. Br J Cancer. 2020;122(11):1611-1617. doi:10.1038/s41416-020-0816-8

19. Foukakis T, Von Minckwitz G, Bengtsson NO, et al. Effect of tailored dose-dense chemotherapy vs standard 3-weekly adjuvant chemotherapy on recurrence-free survival amongwomen with high-risk early breast cancer: A randomized clinical trial. JAMA - J Am Med Assoc. 2016;316(18):1888-1896. doi:10.1001/jama.2016.15865

20. Brandberg Y, Johansson H, Hellström M, et al. Long-term (up to 16 months) health-related quality of life after adjuvant tailored dose-dense chemotherapy vs. standard three-weekly chemotherapy in women with high-risk early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(1):87-96. doi:10.1007/s10549-020-05602-9

21. Li J, Yu K, Pang D, et al. Adjuvant Capecitabine With Docetaxel and Cyclophosphamide Plus Epirubicin for Triple-Negative Breast Cancer (CBCSG010): An Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase III Trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2020;38(16):1774-1784. doi:10.1200/JCO.19.02474

22. Du F, Wang W, Wang Y, et al. Carboplatin plus taxanes are non-inferior to epirubicin plus cyclophosphamide followed by taxanes as adjuvant chemotherapy for early triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. Published online May 2020. doi:10.1007/s10549-020-05648-9

23. Mukai H, Yamaguchi T, Takahashi M, et al. Ki-67 response-guided preoperative chemotherapy for HER2-positive breast cancer: results of a randomised Phase 2 study. Br J Cancer. Published online April 2020. doi:10.1038/s41416-020-0815-9

24. Lei L, Wang X-J, Mo Y-Y, Cheng SH-C, Zhou Y. DGM-CM6: A New Model to Predict Distant Recurrence Risk in Operable Endocrine-Responsive Breast Cancer. Front Oncol. 2020;10. doi:10.3389/fonc.2020.00783

25. Lippe Gythfeldt H, Lien T, Tekpli X, et al. Immune phenotype of tumor microenvironment predicts response to bevacizumab in neoadjuvant treatment of ER positive breast cancer. Int J Cancer. Published online June 3, 2020:ijc.33108. doi:10.1002/ijc.33108

26. van ’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002;415(6871):530-536. doi:10.1038/415530a

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