婴儿 癌症，好发于婴幼儿的肿瘤
写作|我最好的朋友老红帽
在美国，中枢神经细胞肿瘤已经超过白血病成为儿童最致命的癌症类型[1]。其中，髓母细胞瘤(MB)是最常见的[2]。目前，髓母细胞瘤的标准治疗方法是手术，辅以颅脊髓放疗和多模式化疗。虽然这些干预措施可使患者的5年生存率提高70%，但由于放化疗的神经毒性作用，患者尤其是婴儿期患者的生活质量明显下降[3]。上述治疗方法无效的患者，复发概率会很高，治疗难度更大[4，5]。这些事实表明髓母细胞瘤领域迫切需要新的有效的治疗方法和方案。
通过基因组分析，髓母细胞瘤分为四个亚类[6]。与其他亚类相比，表达癌基因MYC的亚类(G3MB-MYC)知识最少，转移和复发率最高。一般认为髓母细胞瘤的复发是由脑肿瘤起始细胞(BTICs)驱动的，它会严重干扰DNA损伤修复[7]和药物解毒机制[8]，患者不仅会耐受标准治疗，还会促进肿瘤细胞增殖和自我更新。
2022年11月10日，来自加拿大麦克马斯特大学的研究小组Sheila K. Singh发表了一篇题为“癌细胞上myc扩增的髓母细胞瘤的癌症选择性金属脆弱性”的文章，旨在帮助探索G3MB-MYC髓母细胞瘤的发病机制和治疗方法。
为了更好地研究G3MB-MYC亚型的分子动力学特征，作者利用患者来源的原位异种移植物(PDOX)建立了小鼠的治疗适应性模型。此外，对该模型癌症过程不同阶段的肿瘤组织的瞬时转录组测序发现，这些肿瘤细胞可以重新编码关键的代谢途径，包括氧化磷酸化和脂质合成。代谢变化可以表征肿瘤细胞如何维持其增殖需求，抵抗自由基等外部压力，并通过遗传和表观遗传方法激活癌症信号来驱动疾病的发展。虽然一些工作已经确定了一些与疾病发展有关的代谢酶，但是髓母细胞瘤的靶酶仍然是空 white。
肿瘤特异性靶点的筛选需要未分化的、全面的分子谱系图绘制，以及正常神经干细胞和肿瘤细胞的比较。为了实现这一目标，作者在富含干细胞的培养基中体外培养患者的肿瘤细胞，并进行功能导向的全基因组测序。与正常神经干细胞相比，作者发现髓母细胞瘤相关核心基因编码的酶参与嘌呤和嘧啶生物合成、亚精胺代谢和柠檬酸循环。作者还发现G3MB-MYC肿瘤细胞中存在多组代谢脆弱性，包括PGD(磷酸葡萄糖酸脱氢酶)、SRM(亚精胺合酶)和Dhodh(二氢乳清酸脱氢酶)。
DHODH因其药物特性、肿瘤选择性和G3MB-MYC亚型特异性，是上述分子中最有希望的药物靶点。代谢组学分析证实，DHODH抑制剂可以直接作用于DHODH，并干扰患者来源的G3MB肿瘤细胞中尿苷代谢和脂质稳态。从机制上看，抑制DHODH可以驱动代谢应激反应，抑制mTORC1和c-Myc的活性，诱导细胞周期停滞和凋亡。特别是在MYC驱动的髓母细胞瘤模型中，单一口服能穿透血脑屏障的DHODH抑制剂具有一定的抗肿瘤作用。
综上所述，本工作揭示了DHODH抑制剂影响G3MB-MYC肿瘤细胞的可能机制，提出了一种新型的抗髓母细胞瘤方法，并展示了其临床前景。
原始链接:
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.10.009
制片人:十一
参考
1.西格尔、D.A .、理查森、L.C .、亨利、S.J .、威尔逊、R.J .、道林、N.F .、韦尔、H.K .、泰、E.W .和布坎南·伦斯福特、N. (2020)。2001-2016年美国儿童癌症死亡率和存活率。癌症126，4379–4389。Q.T .的https://doi.org/10.1002/cncr.33080.2.·奥斯特罗姆、n .的帕蒂尔、g .的乔菲、k .的韦特、c .的克鲁奇科和J.S .的巴恩霍尔茨-斯隆(2020)。CBTRUS统计报告:2013-2017年美国诊断的原发性脑和其他中枢神经系统肿瘤。神经肿瘤科。22，iv1–iv96。d . w . https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa200.3.·埃里森、S.C .克利福德、a .加哈尔和R.J .吉尔伯森(2003年)。神经肿瘤学有什么新进展？髓母细胞瘤的新进展。欧元。j .帕迪亚特。Neurol。7, 53–66.https://doi . org/10.1016/s 1090-3798(03)00014-x . 4 . Hill，R.M .，Richardson，s .，Schwalbe，E.C .，Hicks，d .，Lindsey，J.C .，Crosier，s .，Rafiee，g .，Grabovska，y .，Wharton，S.B .，Jacques，T.S .，等人(2020)。髓母细胞瘤复发的时间、模式和预后及其与肿瘤生物学诊断和治疗的关系:一项多中心队列研究。柳叶刀。儿童青少年c。健康4865874。https://doi . org/10.1016/s 2352-4642(20)30246-7.5。Sabel，m .，Fleischhack，g .，Tippelt，s .，Gustafsson，g .，Doz，f .，Kortmann，r .，Massimino，m .，Navajas，a .，von Hoff，k .，Rutkowski，s .，等人(2016年)。标准风险髓母细胞瘤的复发模式和复发后的预后:来自HIT-SIOP-PNET4研究的报告。神经肿瘤科。129, 515–524.医学博士https://doi.org/10.1007/s11060-016-2202-1.6.·泰勒、P.A .诺斯考特、a .科尔舒诺夫、雷姆克、m .乔、Y.J .克利福德、S.C .埃伯哈特、C.G .帕森斯、D.W .鲁特考斯基、s .加亚尔等人(2012年)。髓母细胞瘤的分子亚群:目前的共识。神经病理学学报。123, 465–472.s00401-011-0922-z.7. Bao，s .，Wu，q .，McLendon，R.E .，Hao，y .，Shi，q .，Hjelmeland，A.B .，Dewhirst，M.W .，Bigner，D.D .，和Rich，J.N. (2006)。胶质瘤干细胞通过优先激活DNA损伤反应促进放射抗性。自然444，756–760。https://doi.org/10.1038/nature05236.8.·中井，e . Park，k .，Yawata，t .，Chihara，t .，Kumazawa，a .，Nakabayashi，h .，和清水，K. (2009年)。胶质母细胞瘤来源的肿瘤干细胞MDR1表达增强和化疗耐药。癌症投资。27, 901–908.https://doi.org/10.3109/07357900801946679.
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